瑞派替尼就是一个靶向药，靶点有两个，一个是叫做KIT的受体酪氨酸激酶，另外一个是血小板衍生生长因子受体-α （PDGFRA）。
而大约80%的GIST都携带着KIT癌基因突变，另外还有一些携带的是PDGFRA基因突变。这两个基因所编码的蛋白，都属于受体酪氨酸激酶，发生突变之后，激酶的活性大大提高，是导致癌症发生的原因。因此，特异性抑制这些激酶变异体的抑制剂，就有抗癌的活性。
瑞派替尼既能抑制KIT，也能抑制PDGFRA，作为一个GIST的药物，瑞派替尼简直是太合适了。
瑞派替尼效果到底如何呢？
让瑞派替尼获得批准的临床依据，是INVICTUS 三期临床研究。该研究总共入组了129名GIST患者，都是已经接受过三种及以上的药物治疗，但是病情又出现恶化。
每一种药物治疗，都是抗癌的一道防线，可以说癌症已经突破了至少三道防线。可以想象得出，患者的情况应该是很糟糕了。
这个临床试验的主要研究终点为无进展生存（PFS）获益，因为患者的状况很糟糕，对照治疗组的中位PFS只有1.0个月。也就是说，患者的病情在一个月内就会出现明显恶化。
但是，如果接受了瑞派替尼治疗，中位PFS达到了6.3个月，是对照组的6倍！统计分析表明，患者疾病恶化的风险降低了85% （p<0.0001)，治疗效果杠杠滴，统计学分析差异非常明显！[1, 2]
除此之外，INVICTUS临床研究还有这样一些亮点：
- 6个月时无进展比例：治疗组51%， 安慰剂组：3.2％；
- 客观缓解率（ORR）：治疗组11.8%， 安慰剂组：0％；
- 总生存（OS）：初次分析数据时，治疗组15.1个月（mOS)， 安慰剂组：6.6个月；治疗组死亡风险降低64%；在2020 ESMO会议上发表的更新数据表明，治疗组尚未达到mOS（应该比15.1个月更长），在治疗两年后，总生存率还有50.6%；
参加这个临床试验的患者，是按2:1的比例随机分组，所以患者有三分之一的可能性进入对照治疗组。对于一般的临床试验来说，对照组的患者就失去了使用新药治疗的机会。但是，因为INVICTUS临床研究的主要终点是无进展生存，对照组患者在病情恶化之后，可以选择使用瑞派替尼治疗。
所以对于一开始分配进入对照组的患者，该研究也分析了后来选择使用瑞派替尼的效果，同样发现患者交叉使用瑞派替尼之后，总生存期较长，达到了11.6个月，而没有选择瑞派替尼的患者，病情恶化后总生存期只有1.8个月。
对照组交叉使用瑞派替尼的效果，这里可以用一个成语来总结一下：亡羊补牢。虽然不如一开始就使用瑞派替尼，但是不算太晚。
对于GIST来说，如果发现比较早，可以进行手术切除。但是如果已经出现转移，或者手术后如果复发，就要使用药物。由于大部分GIST都有KIT突变，所以会使用靶向药对症治疗。目前一线治疗使用的药物，是伊马替尼（格列卫）。
没错，这就是电影《我不是药神》中用来治疗慢性粒细胞白血病的 “格列宁”。伊马替尼是个多靶点的激酶抑制剂，既可以抑制白血病中的BCR-ABL，也可以抑制GIST中的KIT激酶，说起来也确实是个神药。
对于晚期、有转移的GIST患者，在接受伊马替尼治疗后，患者无进展生存期为20～22个月[3]，也就是说，一般不到两年就会复发。而一但复发，就要使用二线、三线的治疗药物。
FDA批准了舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（Regorafenib），分别作为二线、三线治疗。这些药物也都是激酶抑制剂，但是效果并不是很好，患者很快就会耐药， 需要不停地换新药续命。
关于KIT突变及耐药的机制，如果想了解详细情况，可以点击这里阅读之前的文章。
瑞派替尼与其他抑制剂的作用机制不一样。体外试验结果表明，对于KIT和PDGFRA出现的各种突变，瑞派替尼的抑制活性都很好[4]。
瑞派替尼不仅仅是在体外试验中对各种KIT的突变都显示出了抗癌活性，在临床试验中，也同样如此。研究人员对参加INVICTUS临床研究的患者进行了基因测序，这些已经经历了多线治疗的患者，绝大部分都有KIT原发突变（KIT外显子11突变：55.3%～63.6%；KIT外显子9突变：13.6%~16.5%；其他突变：11.4%~14%）。分析结果表明，不管患者是哪一类型的突变，使用瑞派替尼治疗后，PFS都延长了！
因为胃间质瘤耐药后没有什么好药，所以瑞派替尼的横空出世，确实给患者带来了好消息！
喜欢思考的同学可能会想到一个问题：为什么新药不能直接用到一线？
在回答这个问题之前，得先简单做一个比喻。
大家没见过皇帝，但是应该看过宫斗剧。还没有大婚的皇帝，首先娶来的必定是正宫娘娘。
当然，作为皇帝，是不会满足只有一个正宫娘娘的，正如对于癌症患者来说，一个药物不见得就能搞定。
所以，皇帝会有三宫六院。皇帝的那些佳丽，按地位高低依次有皇后、皇贵妃、贵妃、妃、昭仪，等等。
如果皇帝已经有了皇后，再招一个妃子比较容易，不好一上来就把皇后直接废了。
这么一说，搞得癌症患者感觉到了皇帝的待遇！古代皇帝的那么多佳丽不知道有没有续命的效果，但是每一线的治疗药物，都是用来给癌症患者续命的。
一个药物要能获得批准，远远比皇帝选个妃要难得多，需要有循证医学的证据，也就是需要通过临床试验来验证疗效。一般来说，已经进行了多线治疗的癌症患者，治疗的选项比较少了，更急需一个新药，所以开展后线的临床研究也就更容易。
当然，这也给临床研究带来了难题，因为患者已经非常晚期了，要想获得很好的治疗效果，难度很大！但是没有办法，对于新药来说，这就是必须面对的游戏规则。后线治疗也是一块试金石，如果新药的效果很好，先站稳脚跟获得批准之后，也可以继续挑战早线的治疗。
对于患者来说，这也是一件好事，因为这可以保证药物越来越好。
这就像宫斗剧里，如果有实力，先做一下贵妃也无妨，可以靠实力上位。
那么，瑞派替尼有什么实力呢？前面提到在体外试验中，瑞派替尼对各种突变都能有效抑制。实际上，目前已经有了1期临床试验的结果，表明瑞派替尼在二线、三线治疗中使用，效果确实也更好，无进展生存（mPFS）分别能达到10.7个月和8.3个月，高于四线治疗所获得的5.5个月[5]。
不仅如此，2020年结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上发表的更新数据表明，患者在病情恶化之后，如果将瑞派替尼的剂量从每天一次（150毫克）提高到每天两次（150毫克 x 2），又可以获得额外3.3～5.6个月的无进展生存。
比如说，如果使用瑞派替尼作为二线治疗，每天服药一次，患者mPFS为11个月，发生进展之后，增加服药剂量，每天服药两次，患者又可获得5.6个月的mPFS。
作为参考，舒尼替尼二线治疗的PFS历史数据为6个月，瑞戈非尼三线治疗的历史数据为5个月。
目前瑞派替尼已经在开展二线头对头临床研究，中国也在招募患者参加试验。瑞派替尼需要在临床试验中显示出优于目前二线治疗药物的优势，才能上位。
这就是游戏规则，瑞派替尼只有一步一步来。
2020年5月，美国批准了瑞派替尼，作为GIST的四线治疗药物使用。此后，瑞派替尼在加拿大、澳大利亚等国也相继获得了批准。2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》，把瑞派替尼作为唯一首选的四线治疗方案。
2020年7月，瑞派替尼获得中国CDE优先审评，并通过海南博鳌乐城医疗先行区进入中国，实现了中国患者与全球同步。2020版中国《CSCO胃肠间质瘤临床指南》，也把瑞派替尼作为第一类推荐，写入晚期GIST的四线治疗方案。
瑞派替尼是一个口服药物。因为海南医疗先行区的优惠政策，需要使用这个新药的患者，只需要到到海南旅游一次，在博鳌乐城医疗先行区看病后，可以“吃不完，兜着走”，将药物带回家服用。
实际上，瑞派替尼是海南医疗先行区第一个可以带离岛的国外新药！
当然，虽然“到海南旅游一趟”听着是一个不错的好主意，尤其海南还有免税购物政策，一些因为疫情不能到国外实现的血拼，可以到海南搞定！但是，对于很多癌症患者来说，毕竟还是很不方便。
如今获得药监局上市批准之后，要使用瑞派替尼，就不需要跑海南了。
更重要的是，只有在国内正式批准之后，将来才有机会进入国家医保目录，
所以，等来了瑞派替尼，大家现在可以做两件事，一是等着瑞派替尼上位成功，二是等着进入医保降价。
