近日，上海交通大学及浙江大学研究人员共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial”的研究论文，该研究揭示unecritinib对ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效、安全性和药代动力学。
研究背景
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，约占癌症总死亡人数的五分之一(18.0%)，预计到2022年，肺癌将成为中国和美国男女死亡的主要原因。近期分子靶向治疗的显著进展显著延长了肺癌患者的生存期，包括EGFR外显子19缺失和L858R突变，以及ALK和ROS1重排。ROS1癌基因位于6号染色体(6q22)上，编码原癌基因受体酪氨酸激酶ROS1。该激酶由包含激酶结构域的细胞内c端、一个跨膜结构域和一个细胞外n端结构域组成，由融合伙伴蛋白组成激活，这是染色体重排的结果，染色体重排见于约1% ~ 2%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。在不同的ROS1融合中，CD74是常见的ROS1融合伙伴，约44%的ROS1重排NSCLC病例存在CD74 – ROS1融合。有趣的是，研究人员之前已经注意到，携带CD74-ROS1融合的NSCLC患者更容易发生脑转移。对于ALK和ROS1重排导致ALK或ROS1组成性激酶活性的NSCLC，靶向治疗已得到充分证实。克唑替尼是一种ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，不仅成为ALK阳性NSCLC的标准治疗之一，而且是ROS1重排NSCLC患者的首选药物。
Unecritinib (TQ-B3101)是一种靶向ROS1、ALK和c-MET的多tki药物，是通过吡啶环的结构修饰而衍生的克唑替尼衍生物。临床前研究表明，在实验对象中，Unecritinib的生物利用度高于克唑替尼(数据未发表)。在携带人肺腺癌NCI-H3122细胞的小鼠异种移植中，Unecritinib显示出比克唑替尼更强的肿瘤生长抑制作用，这可能是由于Unecritinib比克唑替尼对肿瘤组织的暴露更高。
研究过程
研究人员开发了一种新的TKI, unecritinib，具有良好的药代动力学特性和良好的抗肿瘤活性，同时避免或减轻了克唑替尼和entrectinib的特殊毒性。临床前证据表明，这种新型的ROS1、ALK和c-MET多激酶抑制剂比克唑替尼具有更高的生物利用度，且具有可接受的毒性特征。研究发现表明，unecritinib是安全的，并且对携带ROS1重排的晚期NSCLC具有良好的活性。
在本试验中，unecritinib在有ROS1重排的晚期NSCLC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性。值得注意的是，在对ros1阳性的东亚晚期NSCLC15患者进行的OO 12-01研究中，unecritinib的IRC ORR为80.2%，克唑替尼的IRC ORR为71.7%，恩曲替尼的IRC ORR为67.1%，在对STARTRK-1和- 2以及ALKA-372-00121试验数据进行的综合分析中。unecritinib的DCR达到88.3%，与克唑替尼(88.2%)相当，高于恩曲替尼(75.8%)。在本试验中，中位PFS为16.5个月;在对STARTRK-1和2以及ALKA-372-00121试验数据进行的综合分析中，克唑替尼组和恩曲替尼组的中位PFS分别为15.9个月和15.7个月。如临床前研究所示，unecritinib的高疗效至少部分归因于其在肿瘤组织中的高水平。
准确描述可靶向的致癌改变对非小细胞肺癌的靶向治疗至关重要，临床实践指南建议对所有非鳞状非小细胞肺癌进行治疗预测性生物标志物检测。之前的研究表明，不同ROS1融合的NSCLC患者对克里唑替尼治疗的反应不同。在多种ROS1融合中，CD74是常见的ROS1融合伙伴，约44%的ROS1重排NSCLC病例中存在CD74 – ROS1融合。一项回顾性分析显示，肿瘤中含有CD74-ROS1的患者使用一线克唑替尼的中位PFS明显短于含有非CD74-ROS1融合的患者(17.0个月vs 21.0个月;p = 0.008)。其他研究人员也注意到克唑替尼对cd74 – ros1阳性患者的疗效降低。对于CD74-ROS1融合的患者，使用 entrectinib的ORR为72.9%，高于总体患者群体的ORR(67.1%)。在目前的试验中，unecritinib在CD74-ROS1重排患者中的ORR为88.9%，这些患者的中位PFS是没有CD74-ROS1重排患者的两倍(21.2个月vs 10.1个月)。据研究人员所知，这是在一项前瞻性临床研究中首次在CD74-ROS1重排患者的大样本中发现ROS1-TKI具有更高的ORR和更长的PFS。了解 unecritinib是否也能靶向晚期NSCLC ROS1耐药突变具有重要的临床意义，但这一答案需要在未来的临床试验中进行更大的目标人群验证。
药代动力学特征：unecritinib M的平均血浆浓度-时间曲线
研究意义
总体而言，本研究表明unecritinib具有可接受的安全性，并确定了unecritinib用于ROS1抑制剂无效的晚期NSCLC和其他选定的晚期实体肿瘤患者的临床益处。值得注意的是，unecritinib对CD74-ROS1重排的NSCLC患者更有效。鉴于中枢神经系统是晚期NSCLC的常见转移部位和疾病进展的频繁部位，unecritinib导致了持久的颅内肿瘤反应，反映了其强大的颅内活性。这些发现强烈支持unecritinib应成为携带ROS1重排的NSCLC的护理标准之一，特别是那些有基线脑转移或CD74-ROS1融合的患者，并且unecritinib对有ALK重排的NSCLC的进一步临床发展是有必要的。
