表皮生长因子受体(EGFR)靶向ADC的开发赛道持续升温。6月12日，石药集团发布公告称，其开发的用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗(如第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼)无效的转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的同类首创抗体药物偶联物CPO301，获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予快速通道资格。
作为抗肿瘤药物研究最深入的靶点之一，EGFR在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等小分子药物领域占据着举足轻重的地位。但患者耐药性问题一直以来都是EGFR-TKI跨不过去的障碍，这让制药企业不得不依靠“打补丁”的方式不断更新迭代这类药物，部分药企当前已然投身第四代药物的开发。而ADC这类新兴药物开发技术手段的兴起，有望为突破耐药症结带来全新的治疗选择。
全球化研发布局一马当先
肺癌在全球的发病率和死亡率高居不下，据统计，全球每年约有超过220万人诊断患有肺癌，及超过170万人死于肺癌。在所有肺癌患者中，NSCLC的占比约为85%。研究已证实，EGFR突变是NSCLC患者中最常见的一种突变类型。其中，全球NSCLC患者的EGFR基因平均突变率约为35%，中国NSCLC患者的EGFR基因突变率更高，约为40%。
正由于EGFR激活突变是肺癌的主要驱动因素之一，这也让EGFR成为众多已批准的TKI的作用靶点，包括第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。然而，经EGFR-TKI治疗后新突变的出现给临床实践带来了治疗上的挑战。有数据显示，高达约25%的NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后会出现新的突变，现阶段除挽救性化疗外并无其他有效的治疗方法。
面对肺癌患者巨大的未被满足的临床需求，制药企业除了继续开发新一代的EGFR-TKI药物以外，也将希望寄托在近年来逐步成熟的新兴技术上。业界普遍认为，ADC技术平台的崛起或能打破肺癌耐药的治疗困局。通过将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合，ADC能够精准靶向肿瘤细胞，从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的直接攻击，这一独特作用机制理论上对多种耐药突变同样有效。
今年4月，石药集团就对外宣布，CPO301的试验性新药申请(IND)已获得美国FDA批准，可在美国开展临床试验。该研究为一项多中心、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验，以评估CPO301用于治疗EGFR基因突变或EGFR过表达的晚期肺癌的安全性、药物动力学及初步疗效。随后在6月初，CPO301的这项临床试验申请也获加拿大卫生部批准，这也是石药集团首次将其全球临床开发扩展至加拿大。
尽管石药集团并未公布CPO301的结构设计，但临床前研究显示，CPO301呈剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种EGFR激活突变或野生型EGFR高表达模型的人类肿瘤的生长。CPO301尤其在含有针对三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变(Exon19Del、T790M和C797S)的人源化NSCLCPDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。CPO301在临床前毒理学和安全药理学研究中并显示良好的安全性和耐受性。
在业内看来，上述临床前数据将支持CPO301用于治疗晚期NSCLC的快速开发，而此番获美国FDA授予的快速通道资格也进一步表明，CPO301已表现出具有治疗严重或危及生命疾病的潜力，并将促进CPO301的开发及加快其在美国的审评。
本土药企差异化竞争优势凸显
事实上，作为重要的激酶靶点，制药企业针对EGFR的靶向药物研发一直在路上。早在2020年9月，日本乐天医疗宣布其全资子公司乐天医药(Rakuten Medical)开发的EGFR靶向ADC Akalux与BioBlade激光系统医疗器械联合使用在日本获批上市，用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。
Akalux是由抗EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)与IRDye700DX构成的ADC，由于添加了光反应物质，ASP-1929在与肿瘤靶向结合之后，可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活，从而导致肿瘤细胞的死亡。Akalux的独特之处在于，在利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性的同时，也利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，且避免伤害周围正常组织。
而根据智慧芽数据，全球在研的EGFR靶向ADC仍有40余个，部分本土药企的研发进度处于全球前列。其中，乐普生物开发的MRG-003多个适应症已进入注册性临床研究。MRG003是一种由EGFR靶向单克隆抗体与强效的微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成的ADC。MRG-003以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。
根据乐普生物发布的2022年年报，针对晚期鼻咽癌(NPC)，其正在进行一项MRGO03的开放、单臂、多中心II期临床研究，已于2022年3月完成Ila期患者入组，并进入随访期。在2022年CSCO年会上，公司发布了II期阶段性研究数据，截至2022年8月24日，整体人群ORR为47.4%，DCR为79.0%;其中2.3mg/kg剂量组的ORR为55.2%，DCR为86.2%，该组的三个月PFS率为88.7%，将作为RP2D剂量推进注册临床凭借良好的临床数据，于2022年9月获得CDE关于MRG003用于治疗R/M NPC突破性治疗药物认定，以及获得FDA孤儿药认定。2023年1月，MRGO03取得CDE对于开展注册性IIb临床研究的批准。
而在晚期头颈鳞癌(HNSCC)领域，乐普生物也正在进行一项MRGO03的开放、单臂、多中心II期临床研究，已于2022年2月完成患者入组，目前进入随访期，并观察到良好的疗效数据。基于I、II期的数据，MRGO03于2022年10月取得CDE对于III期临床研究的批准。
百利天恒自主研发的全球独家的靶向EGFR×HER3的双抗ADC药物BL-B01D1同样值得关注。在刚刚落下帷幕的2023 ASCO年会上，百利天恒对BL-B01D1的I期数据进行了口头汇报。结果显示，BL-B01D1在多种重度经治的转移性/局部晚期实体肿瘤中疗效显著。截至2023年3月13日，共入组195例患者，包括EGFR野生型NSCLC 72例，EGFR突变型NSCLC 41例，NPC 42例，HSCC 25例，SCLC 13例，其他2例。中位随访4.1个月，139例疗效可评估，整体ORR为45.3%。在EGFR突变的NSCLC患者中，ORR 63.2%，DCR 89.5%;在EGFR野生型NSCLC 患者中，ORR 44.9%，DCR 91.8%;在NPC 患者中ORR 为53.6%，DCR为100%。
另外据百利天恒透露，其已递交B01D1相关的3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键II期临床研究申请，将全线覆盖NSCLC及末线NPC，同时BL-B01D1联用SI-B003/奥希替尼/化疗药物的临床均已获得II期临床批件，有望成为全球首个上市的EGFR/HER3双抗ADC。
而在研品种进入临床试验阶段的还有百力司康。据介绍，BB-1705是继百力司康首个肿瘤靶向创新药BB-1701以来中美双报的第二款新型ADC，应用自主知识产权的定点偶联技术，使用上市药艾立布林作为毒素，以EGFR为靶点，适应症有潜力扩展至更广泛的EGFR过度表达的癌种，并潜在克服常见突变导致的不同类型耐药。在2022年3月，继美国I期临床试验申请(IND)获批之后，BB-1705的IND申请亦获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。
此外，恒瑞医药的SHR-A1307、荣昌生物的RC68等也处于临床前开发阶段，未来势必也将加入临床开发大军。业界普遍认为，随着耐药机制被认识的更加透彻，EGFR这一历久弥新的经典靶点，将会在以ADC为代表的新兴技术支撑下，焕发出新的生机活力，会患者带来更多生存获益。
